新闻中心

联系人/Pre:解先生
手机/Mobile 13605319976
电话/Tel :0531-86465650
传真/Fax :0531-86560897
邮箱/Email:weiruiyike@126.com
邮编/P.C.:250100

公司新闻您的位置:网站首页 > 新闻中心公司新闻
浅谈仿制药研发中杂质谱问题更新日期:2022-07-22    浏览次数:

1.杂质谱评估和分析是API工艺研究中的重要内容

QbD理念贯穿于原料药的整个研发过程,杂质是API的关键质量属性之一,尤其要结合控制策略确定对产品质量有显著影响的杂质:高风险杂质、降解物质、难以去除的杂质、难以控制的杂质等。根据具体工艺的合成机理、起始物料及各中间体基本结构,初步勾画出产品的杂质谱,根据杂质安全性风险高低、杂质出现的难易和频率以及杂质去除的难易情况,确定杂质控制的优先级别,并确定杂质控制的策略、步骤和程序。
2.杂质来源分析是杂质控制策略制定的基础
    杂质谱评估与分析在工艺研究中包括杂质来源分析与杂质控制策略、质量控制标准(包括原料、中间体、成品)、关键工艺步骤和工艺参数的识别与控制、反应终点判断等。总体的杂质控制策略是在杂质来源和去向分析基础上提出物料及中间体的质控内容与限度、关键工艺参数控制范围等,杂质来源和去向的分析包括工艺流程图中注明各单元操作中产生的杂质及其去向,列表说明各重点监控杂质、类别、来源、杂质去向及监控情况,这些都是工艺研究的重要内容。
  起始原料的选择是工艺优化的起点,根据起始原料的合成路线以及产品特性,确定起始原料的杂质情况,根据起始原料中杂质对下一步反应的影响确定起始原料的关键质量属性,使用不同杂质含量的起始原料进行平行实验,考验工艺的耐受性并根据相应的结果以及供应商的质量情况确定起始原料的杂质指标。例如某API研发中发现成品中有杂质Q含量0.27%,超过指导原则单个未知杂质限度0.10%的规定,多种纯化措施难以降低其含量。研究推断该杂质结构后,分析其来源为起始原料中的杂质X经后续反应得到的溴代物,理论分析及相应的试验表明后续工序难以去除该杂质,取杂质X不同含量的起始物料进行工艺耐受性试验,表明若要得到杂质Q合格的成品,起始物料中的杂质X必须控制在0.07%以内,据此确立了起始物料杂质控制标准。

3.杂质去向分析与控制是杂质整体控制策略的重要内容
  基于杂质来源分析勾画出产品的初步杂质谱,根据相关杂质去向分析及必要的试验数据,确定整体的杂质控制策略,包括关键工艺步骤及工艺参数确立的设计空间,原料、中间体、成品的质控标准,各步反应终点的判断与控制等。简明说明了某API产品杂质去向分析与控制的基本概况。
4.仿制药杂质研究与控制的思路与策略
  “杂质谱”概念的提出使得药品杂质控制从最初的控制产品纯度的“间接控制杂质”阶段,上升到控制“有关物质”等的“直接控制杂质”阶段的第一次飞跃之后,实现了由有限杂质的“个别控制”阶段到杂质谱的“系统控制”阶段的第二次飞跃,从而引发了杂质研究与控制领域的深刻变化。
5.杂质研究与控制的基本思路
  杂质谱分析的思路与策略实际上是QbD理念在杂质研究中的具体实践。杂质谱被认为包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。杂质谱概念的引入进一步厘清了药品杂质研究与控制的基本思路,由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始”的主动控制模式,即不是仅仅局限于从得到的分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况,而是从杂质来源的分析入手,结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料等各种潜在杂质,通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌,根据各类潜在杂质的风险级别,有针对性地建立合适的分析方法,以确保各种潜在杂质的有效检出和确认;跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响,并结合相关指导原则、文献信息等评估杂质的可接受水平,确立上市产品的杂质控制限度;同时,通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向,在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施,并通过产品包装和贮藏条件的研究,有效抑制药品的降解,实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。
6.杂质谱分析的基本切入点
  杂质谱分析的基本思路是“以源为始”,以杂质来源为切入点,根据原料药的具体合成工艺,依据有机化学原理分析可能产生的中间体、副产物、生产中的各类降解物以及可能残存于终产品中的物料和反应试剂;根据原料药的化学结构特点,分析可能的降解途径和降解物,辅以适当的强力降解试验予以验证;根据制剂处方组成、制剂工艺特点、原辅料结构特点,分析制剂过程可能产生的降解物以及与辅料的生成物;中国药典、ICH成员国药典等收载的同品种标准控制的杂质作为基本杂质。通过以上思路全面掌握产品杂质概貌,作为杂质研究与分析方法建立与验证的基础,确保相关杂质尤其高风险杂质的有效监控。
  与原研药进行杂质谱的对比分析是仿制药杂质谱分析的重要内容之一,在相应杂质物质一致性的求证中,分析手段不能等同于日常检测,分离技术(如HPLC法)与光谱分析(质谱或二极管阵列检测)相结合或使用分析标识物(如杂质对照品)、多种洗脱条件下的相对保留时间的比较等手段,以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析,甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质,哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质,并参照杂质研究相关技术指导原则的思路,重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。
7.标准控制杂质的基本思路
   原则上,仿制药的标准应采用国内外药典、国家标准中最严格的标准,杂质的控制一般包括每个明确的已知杂质、每个明确的未知特定杂质、任何非特定杂质(不超过鉴定限度)以及总杂质,关注是否进行了高毒性杂质与一般毒性杂质、毒性杂质与一般杂质、新增杂质与超量杂质、特定杂质与非特定杂质、单个杂质与总杂质的研究与控制。
  试验表明现有技术的确无法鉴定某个杂质时,至少要提供此杂质结构的充分证据来表明它可归属为母体化合物或某侧链等有关物质,将其作为明确的未知杂质使用适当的分析标识手段进行识别和控制。
  如采用HPLC法的相对保留时间识别某特定未知杂质,需要进行充分的方法耐用性的验证,并在质量标准中增加色谱柱品牌、长短、内径、填料的粒径,柱温等信息,规定难分离物质对的临界分离度要求、主成分和特定杂质的保留时间等信息,以保证品种上市后检验方法的可行性,仅仅按照中国药典标准格式规定色谱填料的类型是不够的。
8.杂质限度要确保产品安全性
  杂质限度的确定中应分析、评估杂质限度的合理性/安全依据,根据各特定杂质限度是否符合国内外药典/同品种国家标准限度中较严格的标准限度。一般来讲,中国药典、国家标准、ICH成员国药典同品种标准中控制的结构已知特定杂质、结构未知的特定杂质(如仅以RRT指定的杂质)要参照前述标准中的严格要求进行控制;与原研药相同的非特定杂质,需按前述标准中任一单个杂质的严格限度进行控制;如出现与原研药不同的杂质,在结合工艺等信息排除为遗传毒性杂质或其它高毒性杂质的情况下,按照杂质研究技术指导原则要求进行安全性求证或鉴定限度进行控制,并采用RRT或其它方式指认,作为特定杂质进行控制;总杂质参考前述标准的严格要求进行控制;遗传毒性杂质信息数据库有待进一步积累,除目前少数已知结构杂质外如烷化剂、黄曲霉等,其他遗传毒性杂质参考EMAICH等相关技术指导原则的基本思路,一般限度不超过1.5μg/天,或1ppm;研发中需高度关注国内外药典、标准中严格要求控制限度(如ppm级别)的已知杂质。
   随着人们对药物研发和药品质量管理与控制科学规律的进一步认识,质量源于设计理念、质量风险管理工具两大核心策略在仿制药目标产品的生产、建立并维持产品的受控状态并促进产品质量的持续改进方面将发挥越来越重要的作用。与质量源于检验、质量源于生产、质量源于管理等理念相比,质量源于设计理念涉及领域更广泛,内涵更丰富,研发理念更加主动、系统、有效,更利于药品质量的持续改进,这无疑将对仿制药的研发带来深刻的影响,在进一步促进仿制药与原研药的“一致性”和“临床替代性”,进而有效保障患者利益方面具有积极意义。


分析部:娄焕军

  • 走进竞博官网JBO55

    公司简介
    研发管理
    服务范围
    项目管理
    竞博官网JBO55文化
  • 新闻中心

    公司新闻
    员工风采
    电子刊物
    竞博官网JBO55公告
  • 新药转让

    化学药品
    中药品种
    保健食品
  • 研发成果

    特色研究
    专利
    荣誉
  • 诚聘英才

    人才理念
    招聘动态
  • 联系电话:0531-86465650 传真:0531-86560897 鲁ICP备15014752号
    公司地址:济南市历城区华龙路509号创新大厦302 版权所有:济南竞博官网JBO55医药科技开发有限公司